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关键词：乳腺癌；病理学

　　乳腺癌是我国女性常见的一种恶性肿瘤，其灭亡率仅次于肺癌而位居第二位，且发病率呈直线上升趋势。据上海市统计，乳腺癌发病率已从1972年的17/10万上升至1993年的37/10万。近年来，在有关乳腺癌的病因、诊断、治疗、预后判定及乳腺癌发生、成长过程中的分子生物学改变等的研究泛起了很多新的进展。

　　一、关于乳腺癌的早期诊断

　　乳腺癌的早期诊断需要病理科、外科和放射科医师的慎密协作：以往的早期乳腺癌病人多因能触及肿块，而肿块较小，被认为尚处于临床早期，实际上这并非真正意义上的早期诊断。早期诊断应是针对在临床上触及不到肿块的乳腺癌病人而言，即亚临床状况。乳腺X线搜检是早期发现乳腺癌的首要编制。某些临床触及不到的病变，在X线片上可显示为小结节、藐小钙化或局限致密区，连络病理学搜检可在这些病变中发现早期乳腺癌。乳腺X线立体定位穿刺活检是90年代开展起来的新手艺。它是在常规乳腺X线片的根本上，通过在电子计较机立体定位仪的导引下，将乳腺穿刺针直接刺入可疑病变区，取得活体组织标本，进行组织病理学搜检。该手艺具有先辈、定位正确、操作简单、安然可靠、病人疾苦小，正确率高的长处。应用此手艺为常规搜检无法确诊的某些乳腺藐小病变的早期诊断垦荒了空阔的前景。对病理医师来说，该手艺的优势在于填补了外科切取活检和针吸细胞学搜检定位难题的不足。因为所取标本有必然体积，组织量多，可进行组织病理学搜检，所以价值颇大，既可为临床根本研究供应更多的资料，又可望提高乳腺藐小病变的早期诊断程度。

　　立体定向进行乳腺活检的编制也在日益更新，如由传统的传统针芯活检(conventional core biopsy，CCB)，真空辅助针芯活检(vacuum-assisted core biopsy，VACB)成长到今日的高级乳腺活检(advanced breast biopsy instrumentation，ABBI)［1］。ABBI具有一次性取材，组织块大且构造完整的特点，可使病理诊断的正确性大大提高。相对照而言，传统的细针穿刺活检只能依据细胞学特征做诊断。但需要注重的是，这些搜检不合用于判定肿瘤边缘是否切除洁净以及不典型增生、放射状疤痕的诊断。

　　病理学上，导管上皮不典型增生（ADH）与导管内癌（DCIS）、小叶不典型增生（ALH）与小叶原位癌（LCIS）的判别一向是一个难题。严峻来说，ADH增生的单形性圆形细胞累及的导管或群集的小导管横切面不该跨越2 mm，有时肌上皮也介入增生。当增生时导管内有少量癌细胞特征泛起，而整个构造仍象典型的导管内上皮增生时，仍应诊断为ADH。按Page等的标准［2］，DCIS应至少在2个导管腔内具有下列特点：(1)细胞一致性；(2)细胞之间腔隙圆而法则或形成微乳头的细胞形态一致；（3）细胞核深染。ALH与LCIS比拟细胞较粘着。ALH往往只是部分小叶单位被累及，而LCIS常累及1个或多个小叶单位的大部分。ALH腺泡腔不完全磨灭，仍清楚可见，而LCIS腺泡腔常完全磨灭。不典型增生与原位癌在形态上有很多相似之处，且有报道在ADH中发现部分上皮细胞的克隆性增殖，是以从形态上判别不典型增生与原位癌往往带有必然的主观性。

　　乳腺癌的早期诊断依靠分子生物学和分子风行病学新手艺：通过传统病理形态来早期诊断乳腺癌的概念已慢慢发生了改变。跟着科学手艺的成长，乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病理学范畴：乳腺癌中越来越多的分子缺陷被揭示，很多分子生物学手艺被用于乳腺癌的早期诊断，分子病理诊断已慢慢成为乳腺癌诊断的一个首要内容。国外已有报道，通过针吸活检组织或细胞学穿刺进行乳腺可疑病变中微量DNA或RNA的提取，并从分子程度检测基因异常，可早期发现乳腺癌。较多的报道还包孕对有家族性乳腺癌病史的特定人群进行BRCA1、BRCA2基因异常的检测［3］，对高危人群进行端粒酶活性、8q染色体短臂缺失的检测［4］等。有家族性乳腺癌病史的女性，若是携带BRCA1基因突变，在40岁阁下约20%发生乳腺癌，到50岁阁下达51%，70岁阁下达87%。检测BRCA1基因的胚系突变，有利于高危人群的早期发现和早期治疗，降低乳腺癌的灭亡率。但从我国国情来看，大规模普查费用昂贵，且有家族史的乳腺癌病人BRCA1、BRCA2基因突变率报道不一，是以某些检测的合用价值还需商量。对普查阳性者若何进一步措置、对这些人由此发生的心理压力及某些伦理问题该若何解决等还需进行大量深切的工作。

　　二、乳腺癌的预后指标

　　淋趋承转移仍是今朝判定预后和制订治疗方案的首要参考指标。然而单靠淋趋承转移状况来评估病人的预后，将影响对相当数量病人的正确判定。今朝已经明白，晦气于乳腺癌预后的身分包孕Ki-67、增殖细胞核抗原（PCNA）等增殖指数增高，c-erbB-2蛋白的过度表达、p53基因突变、癌胚抗原（CEA）、组织蛋白酶D阳性等；有利于预后的身分有雌激素受体(ER)、PS2阳性、nm23高表达、p27高表达等。国际上最新报道抗细胞凋亡的多功能蛋白BAG-1［5］、纤维蛋白溶酶原激活按捺剂-1(PAI-1)［6］、血浆血小板反映蛋白（PTSP）也是与乳腺癌预后自力相关的身分。然则直到今朝为止，即使某些泛起频率较高的染色体、基因构造改变或蛋白表达的异常，也还没完全成为适合于临床常规应用的检测指标。其原因有如下几方面：（1）乳腺癌的组织学类型较多，而各类报道中理会的肿瘤类型不尽沟通。（2）检测的预后指标种类遍及，包孕蛋白或其他抗原、染色体、mRNA、DNA等。（3）各类检测手艺的规范性还欠佳。（4）研究标正本改过奇组织照样细胞系，是否甲醛固定、白腊包埋组织，也可能造成实行结果的差别。预后身分研究的各种复杂性，要求我们容身于大样本材料，用同一的诊断标准和规范化的手艺进行理会，需要时可开展多单位、多部? 诺男鳌Ｎ颐侨衔猚-erbB-2、ER、Ki-67、DNA倍体数这几个指标的临床意义明白，检测编制不乱可靠、简便易行，一般病理医师均能把握，应加以开展普及。

　　三、乳腺癌的淋趋承清扫——前哨淋趋承的组织病理学检测

　　早期诊断手段的提高使得大量早期乳腺癌病人被发现。对于早期乳腺癌，腋窝淋趋承搜检固然可以熟悉乳腺癌的预后景遇，但意义不大，尤其是对于那些体检未扪及腋窝淋趋承者需要寻找新的预后判定编制。前哨淋趋承活检是应运而生的一种新编制［7，8］。所谓前哨淋趋承即引流某一原发性肿瘤的第一站淋趋承（乳腺癌中包孕腋窝淋趋承或内侧象限乳腺癌病人的乳内淋趋承）。它接管淋巴液的引流量最大，最轻易含有转移的肿瘤细胞。因为淋趋承转移是一个慢慢的过程，是以前哨淋趋承的景遇可以反映整个腋窝淋趋承的状况。若是前哨淋趋承有转移，则应进一步进行腋窝淋趋承清扫，若是前哨淋趋承阴性，则不进行清扫。具体操作步调如下：向肿瘤四周打针一种放射性物质或蓝色染料,一准时候后在肿瘤同侧腋窝下部作一瘦语，切除摄取了蓝色染料或放射

性物质的淋趋承（即前哨淋趋承），进行白腊切片判定有无转移［9］。前哨淋趋承的状况与整个腋窝淋趋承是否有转移高度一致，两者的吻合率可达95%～98%。并且在某些景遇下，对前哨淋趋承进行连续切片、免疫组织化学检测和逆转录-聚合酶链反映（RT-PCR）检测，可在常规腋窝淋趋承清扫没有发现转移的淋趋承中找到转移。不过在应用前哨淋趋承活检进行冷冻切片诊断时可泛起一? ǖ募僖跣裕蛭恍┪⑿〉淖瓢┛赡芑岜缓雎浴?/P>

　　国际上对该项工作的开展已较为遍及，但在国内仅少数医疗单位刚起步。我们倡议用前哨淋趋承切除来庖代常规的淋趋承清扫术。如许可以使某些不需要进行淋趋承清扫的病人避免是以而带来的一些并发症，使腋窝淋趋承切除由本来的治疗性切除改变为诊断性取材。

　　四、乳腺癌骨髓微转移的检测

　　骨髓是乳腺癌转移的常见部位，并且经常是乳腺癌发生远处转移起首累及的器官。今朝常规的骨髓细胞学搜检往往不能发现早期病人骨髓中的微转移，骨扫描、骨骼的X线搜检等对早期骨髓微转移的检测意义也不大。若何提高骨髓微转移的检出率具有首要意义。

　　1．应用免疫组织化学手艺检测乳腺癌骨髓微转移：乳腺癌为上皮性肿瘤，而骨髓属间叶起原，本身无上皮性抗原的表达，故可应用针对上皮抗原如细胞角蛋白、上皮膜抗原（EMA）等单克隆抗体进行染色。Osborne等［10］以乳腺癌细胞系（MCF-7）按不合细胞浓度与正常骨髓细胞沟通化，然后进行免疫组织化学染色，能检测出2×105骨髓细胞中的一个癌细胞。行使免疫组织化学手艺检测乳腺癌微转移有必然的局限性，如某些正常骨髓细胞可能会泛起不合程度的交叉反映，肿瘤细胞外面抗原表达的不均一性也可能影响对转移细胞的正确评判。故在实际应用中，今朝用多种抗体构成所谓的“鸡尾酒编制”， 既可降低假阴性率，又可削减假阳性。

　　2．行使RT-PCR手艺检测乳腺癌骨髓微转移：RT-PCR在检测肿瘤隐匿性藐小转移灶方面，无论是敏感性照样特异性均优于以往的编制。与免疫组织化学染色比拟，敏感性可增添10～100倍。Datta等［11］运用RT-PCR检测外周血和骨髓中细胞角蛋白19（CK19）的mRNA，结果6例淋趋承阴性的Ⅳ期乳腺癌病人中5例发现骨髓微转移。Schoenfeld等［12］将MCF-7细胞与正常骨髓细胞按不合浓度同化，结果免疫组织化学能检测出1/105的MCF-7细胞，而RT-PCR编制能测出1/106的MCF-7细胞，其检测敏感性比免疫组织化学提高10倍。当然，RT-PCR检测最好能与免疫组织化学相连络，如许可以给肿瘤细胞以正确的定位，清扫上皮细胞污染所导致的假阳性。骨髓微转移与乳腺癌的预后、复发、转移有明显相关性。确定具有早期复发、转移危险的高危人群，在其成长为临床转移之前，赐与积极辅助治疗，可以降低乳腺癌病人的复发、转移率。此外，骨髓微转移检测还可作为剖断治疗疗效的指标和瞻望复发、转移的依据。

　　五、乳腺癌治疗的新编制——抗HER2/neu单克隆抗体

　　除传统治疗编制外，今朝国际上最新的治疗编制是针对HER2/neu基因（即c-erbB2基因）位点的生物治疗。20％～30％乳腺癌病人有HER2/neu基因的过度表达，此类肿瘤更具浸润性，对化疗较不敏感且轻易转移［12］。美国已推出经FDA核准的新药Herceptin，这是第一个已在临床应用的人抗HER2/neu单克隆抗体［13］。临床研究显示它能有效按捺体内HER2/neu高表达乳腺癌细胞纳ぃ飨匝映ER2/neu阳性乳腺癌病人的生计期。每周打针抗细胞外HER2/neu蛋白的单克隆抗体，对于13％HER2/neu过度表达的乳腺癌有效。若同时赐与HER2/neu抗体和顺铂治疗，总有效率提高至25％，且部分疗效将保持一年以上。Burris总结了Herceptin与Docetaxel结合应用的结果，总有效率可达85.7%。HER2/neu单克隆抗体新治疗编制的泛起既给乳腺癌病人带来了进展，同时也对病理医师提出了严重的要求。该项治疗费用昂贵，病理医师应尽可能供应正确的HER2/neu基因状况，以指导选用最佳的治疗方案。今朝常用的HER2/neu基因检测编制有免疫组织化学、荧光原位杂交(FISH)和酶联免疫吸附测定(ELISA)［14］。FISH能直接和正确地判定HER2/neu基因是否存在扩增，但较为昂贵和繁琐。免疫组织化学因其简便、快速、经济，已成为最常规的检测编制，但个中有很多问题应该引起注重：起首免疫组化的判定标准不一，使HER2/neu基因蛋白表达的检测结果不一致，并且是否蛋白表达阳性就可进行Herceptin治疗，照样需达到必然的阳性程度后再进行，今朝尚无一致的结论。其次白腊包埋，甲醛固定可能会对免疫组织化学检测结果发生必然的影响，造成假阴性。第三，采用不合公司的HER2/neu抗体，检测结果也不完全沟通。是以，要作出正确的HER2/neu基因状况判定，起首要对上述问题进行同一。Herceptin治疗具有必然的心脏毒性，并且就我国研究近况来看，要开展此项治疗在人力、物力和财力上消费较大，有待进一步的研究。

参考文献

　1　Wong AY, Salisbury E, Bilous M. Recent developments in stereotactic breast biopsy methodologies: an update for the surgical pathologist. Adv Anat Pathol, 2000,7:26-35.

　2　Page DL, Dupont WD, Rogers LW, et al. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study. Cancer 1985,55:2698-2708.

　3　Neuhausen SL, Ostrander EA. Mutation testing of early-onset breast cancer genes BRCA1 and BRCA2. Genet Test, 1997,1:75-83.

　4　Yaremko ML, Recant WM, Westbrook CA. Loss of heterozygosity from the short arm of chromosome 8 is an early event in breast cancers. Genes Chromosomes Cancer, 1995, 13:186-191.

　5　Tang SC, Shaheta N, Chernenko G, et al. Expression of BAG-1 in invasive breast carcinomas.J Cli

n Oncol, 1999,17:1710-1719.

　6　Foekens JA, Peters HA, Look MP, et al. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients. Cancer Res, 2000,60:636-643.

　7　Turner RR, Ollila DW, Stern S, et al. Optimal histopathologic examination of the sentinel lymph node for breast carcinoma staging. Am J Surg Pathol, 1999，23:263-267.

　8　Snider H, Dowlatshahi K, Fan M, et al. Sentinel node biopsy in the staging of breast cancer. Am J Surg, 1998,176: 305-310.

　9　Crossin JA, Johnson AC, Stewart PB, et al. Gamma-probe-guided resection of the sentinel lymph node in breast cancer. Am Surg, 1998, 64: 666-668；discussion 669.

10　Osborne MP, Wong GY, Asina S, et al. Sensitivity of immunocytochemical detection of breast cancer cells in human bone marrow. Cancer Res, 1991, 51: 2706-2709.

11　Datta YH, Adams PT, Drobyski WR, et al. Sensitive detection of occult breast cancer by the reverse-transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Oncol, 1994,12: 475-482.

12　Schoenfeld A, Kruger KH, Gomm J, et al. The detection of micrometastases in the peripheral blood and bone marrow of patients with breast cancer using immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase chain reaction for keratin 19. Eur J Cancer, 1997, 33: 854-861.

13　Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Herceptin Multinational Investigator Study Group. Semin Oncol, 1999,26(Suppl 12): 71-77.

14　Jimenez RE, Wallis T, Tabasczka P, et al. Determination of Her-2/Neu status in breast carcinoma: comparative analysis of immunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization. Mod Pathol, 2000,13:37-45.